Grazzi talli żort Nature.com. Il-verżjoni tal-browser li qed tuża għandha appoġġ limitat għas-CSS. Għal riżultati aħjar, nirrakkomandaw li tuża verżjoni aktar ġdida tal-browser tiegħek (jew tiddiżattiva l-Modalità ta' Kompatibilità fl-Internet Explorer). Sadanittant, biex niżguraw appoġġ kontinwu, qed nuru s-sit mingħajr stil jew JavaScript.
Dijanjosi bikrija ta' tremor essenzjali (ET) tista' tkun ta' sfida, speċjalment meta tiġi distinta minn kontrolli b'saħħithom (HC) u l-marda ta' Parkinson (PD). Riċentement, l-analiżi ta' kampjuni tal-ippurgar għall-mikrobijota tal-musrana u l-metaboliti tagħha pprovdiet metodi ġodda għall-iskoperta ta' bijomarkaturi ġodda ta' mard newrodeġenerattiv. L-aċidi grassi b'katina qasira (SCFA), bħala l-metabolit ewlieni tal-flora intestinali, huma mnaqqsa fl-ippurgar fil-PD. Madankollu, l-SCFA fekali qatt ma ġew studjati fl-ET. Immirajna li ninvestigaw il-livelli fekali ta' SCFAs fl-ET, nivvalutaw ir-relazzjoni tagħhom mas-sintomi kliniċi u l-mikrobijota tal-musrana, u niddeterminaw il-kapaċità dijanjostika potenzjali tagħhom. L-SCFA fekali u l-mikrobijota tal-musrana tkejlu f'37 ET, 37 PD ġodda, u 35 HC. Il-kostippazzjoni, id-disfunzjoni awtonomika, u s-severità tat-tremor ġew ivvalutati bl-użu ta' skali. Il-livelli fekali ta' propionate, butyrate, u isobutyrate kienu aktar baxxi fl-ET milli fl-HC. Taħlita ta' aċidi propjoniċi, butiriċi u isobutiriċi distinwiet l-ET mill-HC b'AUC ta' 0.751 (95% CI: 0.634–0.867). Il-livelli ta' aċidu isovaleriku u aċidu isobutiriku fl-ippurgar kienu aktar baxxi fl-ET milli fil-PD. L-aċidu isovaleriku u l-aċidu isobutiriku jiddistingwu bejn l-ET u l-PD b'AUC ta' 0.743 (95% CI: 0.629–0.857). Il-propjonat fl-ippurgar huwa assoċjat b'mod invers mal-istitikezza u d-disfunzjoni awtonomika. L-aċidu isobutiriku u l-aċidu isovaleriku huma relatati b'mod invers mas-severità tat-tremor. It-tnaqqis fil-kontenut ta' SCFA fl-ippurgar kien assoċjat ma' tnaqqis fl-abbundanza ta' Faecalibacterium u Streptobacterium fl-ET. Għalhekk, il-kontenut ta' SCFA fl-ippurgar jonqos fl-ET u huwa assoċjat mas-severità tal-istampa klinika u bidliet fil-mikrobijota intestinali. L-aċidu propjoniku, l-aċidu butiriku, l-aċidu isobutiriku, u l-aċidu isovaleriku fl-ippurgar jistgħu jkunu bijomarkaturi dijanjostiċi u dijanjostiċi differenzjali potenzjali għall-ET.
It-tremor essenzjali (ET) huwa disturb newrodeġenerattiv progressiv u kroniku kkaratterizzat primarjament minn tremor tal-estremitajiet ta’ fuq, li jista’ jaffettwa wkoll partijiet oħra tal-ġisem bħar-ras, il-kordi vokali, u l-estremitajiet t’isfel 1. Il-karatteristiċi kliniċi tal-ET jinkludu mhux biss sintomi bil-mutur iżda wkoll xi sinjali mhux bil-mutur, inkluż mard gastrointestinali 2. Saru bosta studji biex jiġu eżaminati l-karatteristiċi patoloġiċi u fiżjoloġiċi tat-tremor essenzjali, iżda ma ġewx identifikati mekkaniżmi patofiżjoloġiċi ċari3,4. Studji reċenti jissuġġerixxu li d-disfunzjoni tal-assi mikrobijota-musrana-moħħ tista’ tikkontribwixxi għal mard newrodeġenerattiv, u hemm evidenza dejjem tikber għal rabta bidirezzjonali potenzjali bejn il-mikrobijota tal-musrana u l-mard newrodeġenerattiv5,6. Ta’ min jinnota li, f’rapport ta’ każ wieħed, it-trapjant tal-mikrobijota fekali tejjeb kemm it-tremor essenzjali kif ukoll is-sindromu tal-musrana irritabbli f’pazjent, li jista’ jindika relazzjoni mill-qrib bejn il-mikrobijota tal-musrana u t-tremor essenzjali. Barra minn hekk, sibna wkoll bidliet speċifiċi fil-mikrobijota tal-musrana f’pazjenti bl-ET, li jappoġġja bil-qawwa r-rwol importanti tad-disbjożi tal-musrana fl-ET8.
Rigward id-disbjożi tal-imsaren f'mard newrodeġenerattiv, il-PD hija l-aktar waħda studjata b'mod wiesa'5. Mikrobijota żbilanċjata tista' żżid il-permeabilità intestinali u tattiva l-glia intestinali, u twassal għal alfa-synucleinopathies9,10,11. Il-PD u l-ET għandhom ċerti karatteristiċi li jikkoinċidu, bħal frekwenza simili ta' tregħid f'pazjenti bl-ET u l-PD, tregħid waqt il-mistrieħ li jikkoinċidi (tregħid tipiku fil-PD), u tregħid posturali (l-aktar jinstab f'pazjenti bl-ET), li jagħmilha diffiċli li wieħed jiddistingwi bejniethom. stadji bikrija 12. Għalhekk, għandna bżonn urġenti li niftħu tieqa utli biex niddistingwu bejn l-ET u l-PD. F'dan il-kuntest, l-istudju tad-disbjożi intestinali speċifika u l-bidliet fil-metaboliti assoċjati fl-ET u l-identifikazzjoni tad-differenzi tagħhom mill-PD jistgħu jsiru bijomarkaturi potenzjali għad-dijanjosi u d-dijanjosi differenzjali tal-ET.
L-aċidi grassi b'katina qasira (SCFAs) huma l-metaboliti ewlenin prodotti mill-fermentazzjoni batterika intestinali tal-fibra tad-dieta u huma maħsuba li għandhom rwol kritiku fl-interazzjonijiet bejn l-imsaren u l-moħħ13,14. L-SCFAs jiġu assorbiti miċ-ċelloli tal-kolon u jiġu ttrasportati lejn il-fwied permezz tas-sistema venuża portali, u xi SCFAs jidħlu fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. L-SCFAs għandhom effetti lokali fuq iż-żamma tal-integrità tal-barriera intestinali u l-promozzjoni tal-immunità intrinsika fil-mukoża intestinali15. Għandhom ukoll effetti fit-tul fuq il-barriera bejn id-demm u l-moħħ (BBB) ​​billi jistimulaw proteini ta' junction stretta u jattivaw in-newroni billi jistimulaw riċetturi akkoppjati mal-proteina G (GPCRs) biex jaqsmu l-BBB16. L-aċetat, il-propjonat, u l-butirat huma l-SCFAs l-aktar abbundanti fil-kolon. Studji preċedenti wrew livelli mnaqqsa ta' aċidi aċetiċi, propjoniċi u butiriċi fl-ippurgar f'pazjenti bil-marda ta' Parkinson17. Madankollu, il-livelli ta' SCFA fl-ippurgar qatt ma ġew studjati f'pazjenti bl-ET.
Għalhekk, l-istudju tagħna kellu l-għan li jidentifika bidliet speċifiċi fl-SCFA fekali f'pazjenti b'ET u d-differenzi tagħhom minn pazjenti bil-PD, jivvaluta r-relazzjoni tal-SCFA fekali mas-sintomi kliniċi tal-SCFA u l-mikrobijota intestinali, kif ukoll jidentifika l-kapaċitajiet dijanjostiċi potenzjali u dijanjostiċi differenzjali tal-kampjuni fekali. KZHK. Biex nindirizzaw fatturi konfużi assoċjati ma' mediċini anti-PD, għażilna pazjenti bil-marda ta' Parkinson li għadha kif bdiet bħala kontrolli tal-marda.
Il-karatteristiċi demografiċi u kliniċi tat-37 ET, is-37 PD, u l-35 HC huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1. L-ETs, il-PDs, u l-HCs kienu mqabbla skont l-età, is-sess, u l-BMI. It-tliet gruppi kellhom ukoll proporzjonijiet simili ta’ tipjip, xorb tal-alkoħol u xorb tal-kafè u t-te. Il-punteġġ Wexner (P = 0.004) u l-punteġġ HAMD-17 (P = 0.001) tal-grupp PD kienu ogħla minn dawk tal-grupp HC, u l-punteġġ HAMA (P = 0.011) u l-punteġġ HAMD-17 (P = 0.011) tal-grupp ET kienu ogħla minn dak tal-grupp HC. Il-kors tal-marda fil-grupp ET kien sinifikament itwal milli fil-grupp PD (P<0.001).
Kien hemm differenzi sinifikanti fil-livelli fekali ta' aċidu propjoniku fekali (P = 0.023), aċidu aċetiku (P = 0.039), aċidu butiriku (P = 0.020), aċidu isovaleriku (P = 0.045), u aċidu isobutiriku (P = 0.015). F'analiżi post hoc ulterjuri, il-livelli ta' aċidu propjoniku (P = 0.023), aċidu butiriku (P = 0.007), u aċidu isobutiriku (P = 0.040) fil-grupp ET kienu sinifikament aktar baxxi minn dawk fil-grupp HC. Pazjenti b'ET kellhom livelli aktar baxxi ta' isovalerat (P = 0.014) u isobutirat (P = 0.005) minn pazjenti b'PD. Barra minn hekk, il-livelli ta' aċidu propjoniku fekali (P = 0.013), aċidu aċetiku (P = 0.016), u aċidu butiriku (P = 0.041) kienu aktar baxxi f'pazjenti b'PD milli f'pazjenti b'CC (Fig. 1 u Tabella Supplimentari 1).
ag tirrappreżenta paragun ta' grupp ta' aċidu propjoniku, aċidu aċetiku, aċidu butiriku, aċidu isovaleriku, aċidu valeriku, aċidu kaproiku u aċidu isobutiriku, rispettivament. Kien hemm differenzi sinifikanti fil-livelli ta' aċidu propjoniku fekali, aċidu aċetiku, aċidu butiriku, aċidu isovaleriku u aċidu isobutiriku bejn it-tliet gruppi. Tremor essenzjali ET, marda ta' Parkinson, kontroll HC b'saħħtu, SCFA. Differenzi sinifikanti huma indikati minn *P < 0.05 u **P < 0.01.
Meta nqisu d-differenza fil-kors tal-marda bejn il-grupp ET u l-grupp PD, ittestjajna 33 pazjent b'PD bikri u 16-il pazjent b'ET (kors tal-marda ≤3 snin) għal aktar paragun (Tabella Supplimentari 2). Ir-riżultati wrew li l-kontenut ta' aċidu propjoniku fekali ta' ET kien sinifikament aktar baxx minn dak ta' HA (P=0.015). Id-differenza bejn ET u HC għall-aċidu butiriku u l-aċidu isobutiriku ma kinitx sinifikanti, iżda xorta waħda ġiet osservata xejra (P = 0.082). Il-livelli ta' isobutirat fekali kienu sinifikament aktar baxxi f'pazjenti b'ET meta mqabbla ma' pazjenti b'PD (P = 0.030). Id-differenza bejn ET u PD ta' aċidu isovaleriku ma kinitx sinifikanti, iżda xorta waħda kien hemm xejra (P = 0.084). L-aċidu propjoniku (P = 0.023), l-aċidu aċetiku (P = 0.020), u l-aċidu butiriku (P = 0.044) kienu sinifikament aktar baxxi f'pazjenti PD milli f'pazjenti HC. Dawn ir-riżultati (Figura Supplimentari 1) huma ġeneralment konsistenti mar-riżultati ewlenin. Id-differenza fir-riżultati bejn il-kampjun ġenerali u s-sottogrupp ta' pazjenti bikrija tista' tkun dovuta għad-daqs iżgħar tal-kampjun fis-sottogrupp, li jirriżulta f'qawwa statistika aktar baxxa tad-dejta.
Imbagħad eżaminajna jekk il-livelli ta' SCFA fl-ippurgar jistgħux jiddistingwu pazjenti b'ET minn pazjenti b'CU jew PD. Skont l-analiżi ROC, id-differenza fl-AUC tal-livelli ta' propionate kienet ta' 0.668 (95% CI: 0.538-0.797), li għamlitha possibbli li jiġu distinti pazjenti b'ET minn HC. Pazjenti b'ET u GC setgħu jiġu distinti mil-livelli ta' butirat b'AUC ta' 0.685 (95% CI: 0.556–0.814). Id-differenzi fil-livelli ta' aċidu isobutiriku jistgħu jiddistingwu pazjenti b'ET minn HC b'AUC ta' 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Meta ġew ikkombinati l-livelli ta' propionate, butyrate u isobutyrate, inkiseb AUC ogħla ta' 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) b'sensittività ta' 74.3% u speċifiċità ta' 72.9% (Fig. 2a). Biex issir distinzjoni bejn pazjenti ET u PD, l-AUC għal-livelli ta' aċidu isovaleriku kienet 0.700 (95% CI: 0.579–0.822) u għal-livelli ta' aċidu isobutyriku kienet 0.718 (95% CI: 0.599–0.836). Il-kombinazzjoni tal-livelli ta' aċidu isovaleriku u aċidu isobutyriku kellha AUC ogħla ta' 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sensittività ta' 74.3% u speċifiċità ta' 62.9% (Fig. 2b). Barra minn hekk, eżaminajna jekk il-livelli ta' SCFA fl-ippurgar ta' pazjenti bil-marda ta' Parkinson kinux differenti mill-kontrolli. Skont l-analiżi ROC, l-AUC għall-identifikazzjoni ta' pazjenti b'PD ibbażata fuq differenzi fil-livelli ta' aċidu propjoniku kienet ta' 0.687 (95% CI: 0.559-0.814), b'sensittività ta' 68.6% u speċifiċità ta' 68.7%. Id-differenzi fil-livelli ta' aċetat jistgħu jiddistingwu pazjenti PD minn HCs b'AUC ta' 0.674 (95% CI: 0.542–0.805). Pazjenti b'PD jistgħu jiġu differenzjati minn CU biss permezz ta' livelli ta' butirrat b'AUC ta' 0.651 (95% CI: 0.515–0.787). Meta kkombinati l-livelli ta' propionat, aċetat u butirrat, inkiseb AUC ta' 0.682 (95% CI: 0.553–0.811) (Fig. 2c).
Diskriminazzjoni tal-Knisja Ortodossa Russa kontra ET u HC; b diskriminazzjoni tal-Knisja Ortodossa Russa kontra ET u PD; ċ diskriminazzjoni ROC kontra PD u HC. Tregħid essenzjali tal-ET, marda ta' Parkinson, kontroll ta' HC b'saħħtu, SCFA.
F'pazjenti b'ET, il-livelli ta' aċidu isobutiriku fl-ippurgar kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġ FTM (r = -0.349, P = 0.034), u l-livelli ta' aċidu isovaleriku fl-ippurgar kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġ FTM (r = -0.421, P = 0.001) u l-punteġġ TETRAS. (r = -0.382, P = 0.020). F'pazjenti b'ET u PD, il-livelli ta' propionate fl-ippurgar kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġi SCOPA-AUT (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 u Tabella Supplimentari 3). Ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni sinifikanti bejn il-kors tal-marda u l-SCFA la fil-grupp ET (P ≥ 0.161) u lanqas fil-grupp PD (P ≥ 0.246) (Tabella Supplimentari 4). F'pazjenti bil-PD, il-livelli ta' aċidu kaproiku fl-ippurgar kienu korrelati b'mod pożittiv mal-punteġġi tal-MDS-UPDRS (r = 0.335, P = 0.042). Fil-parteċipanti kollha, il-livelli ta' propionate fl-ippurgar (r = −0.230, P = 0.016) u acetate (r = −0.210, P = 0.029) kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġi ta' Wexner (Fig. 3 u Tabella Supplimentari 3).
Il-livelli ta' aċidu isobutiriku fekali kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġi FTM, l-aċidu isovaleriku kien korrelat b'mod negattiv mal-punteġġi FTM u TETRAS, l-aċidu propjoniku kien korrelat b'mod negattiv mal-punteġġi SCOPA-AUT, l-aċidu kaproiku kien korrelat b'mod pożittiv mal-punteġġi MDS-UPDRS, u l-aċidu propjoniku kien korrelat b'mod negattiv mal-punteġġi FTM u TETRAS. TETRAS u l-aċidu aċetiku kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġ Wexner. Verżjoni sponsorjata mill-Assoċjazzjoni MDS-UPDRS tal-Iskala Unifikata ta' Klassifikazzjoni tal-Marda ta' Parkinson, l-Eżami Mini-Mental State MMSE, l-Iskala ta' Klassifikazzjoni tad-Depressjoni ta' Hamilton HAMD-17, 17-il punt, l-Iskala ta' Klassifikazzjoni tal-Ansjetà ta' Hamilton HAMA, l-istadji HY Hoehn u Yahr, SCFA, l-Iskala tar-Riżultat Awtonomu tas-Sintomi tal-Marda ta' Parkinson SCOPA – AUT, l-Iskala ta' Klassifikazzjoni tat-Tremor Kliniku FTM Fana-Tolosa-Marin, l-Iskala ta' Klassifikazzjoni tat-Tremor Essenzjali tal-Grupp ta' Riċerka TETRAS (TRG). Differenzi sinifikanti huma indikati minn *P < 0.05 u **P < 0.01.
Esplorajna aktar in-natura diskriminatorja tal-mikrobijota tal-imsaren bl-użu tal-analiżi LEfSE u għażilna l-livell tad-dejta tal-abbundanza relattiva tal-ġeneru għal aktar analiżi. Saru paraguni bejn ET u HC u bejn ET u PD. Imbagħad twettqet analiżi tal-korrelazzjoni Spearman fuq l-abbundanza relattiva tal-mikrobijota tal-imsaren u l-livelli tal-SCFA fekali fiż-żewġ gruppi ta' paragun.
Faecalibacterium (korrelat mal-aċidu butiriku, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (korrelat mal-aċidu butiriku, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (korrelat mal-aċidu propjoniku, r = 0.327) kienu preżenti fl-analiżi ta' ET u CA. , P = 0.005; korrelat mal-aċidu butiriku, r = 0.374, P = 0.001; jikkorrelata mal-aċidu isobutiriku, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (tikkorrelata mal-aċidu propjoniku, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (tikkorrelata mal-propjonat, r = 0.249, P = 0.035), u Candidatus Arthromitus (tikkorrelata mal-aċidu isobutiriku, r = 0.302, P = 0.010) instab li kien imnaqqas fl-ET u korrelata b'mod pożittiv mal-livelli ta' SCFA fl-ippurgar. Madankollu, l-abbundanza ta' Stenotropomonas żdiedet fl-ET u kienet korrelata b'mod negattiv mal-livelli ta' isobutirrat fl-ippurgar (r = -0.250, P = 0.034). Wara l-aġġustament tal-FDR, il-korrelazzjonijiet biss bejn Faecalibacterium, Catenibacter, u SCFA baqgħu sinifikanti (P ​​≤ 0.045) (Fig. 4 u Tabella Supplimentari 5).
Analiżi ta' korrelazzjoni ta' ET u HC. Wara l-aġġustament tal-FDR, l-abbundanza ta' Faecalibacterium (assoċjata b'mod pożittiv mal-butirat) u Streptobacterium (assoċjata b'mod pożittiv mal-propjonat, butirat, u isobutirat) instabet li kienet imnaqqsa fl-ET u assoċjata b'mod pożittiv mal-livelli ta' SCFA fl-ippurgar. b Analiżi ta' korrelazzjoni ta' ET u PD. Wara l-aġġustament tal-FDR, ma nstabet l-ebda assoċjazzjoni sinifikanti. Tremor essenzjali tal-ET, marda ta' Parkinson, kontroll b'saħħtu tal-HC, SCFA. Differenzi sinifikanti huma indikati minn *P < 0.05 u **P < 0.01.
Meta ġie analizzat l-ET kontra l-PD, instab li Clostridium trichophyton żdied fl-ET u kien korrelatat mal-aċidu isovaleriku fekali (r = -0.238, P = 0.041) u l-aċidu isobutyriku (r = -0.257, P = 0.027). Wara l-aġġustament tal-FDR, it-tnejn baqgħu sinifikanti (P≥0.295) (Figura 4 u Tabella Supplimentari 5).
Dan l-istudju huwa studju komprensiv li jeżamina l-livelli ta' SCFA fl-ippurgar u jikkorrelatahom ma' bidliet fil-mikrobijota tal-imsaren u s-severità tas-sintomi f'pazjenti b'ET meta mqabbla ma' pazjenti b'CU u PD. Sibna li l-livelli ta' SCFA fl-ippurgar kienu mnaqqsa f'pazjenti b'ET u kienu assoċjati ma' severità klinika u bidliet speċifiċi fil-mikrobijota tal-imsaren. Livelli kumulattivi ta' aċidi grassi b'katina qasira (SCFAs) fl-ippurgar jiddistingwu l-ET mill-GC u l-PD.
Meta mqabbla mal-pazjenti bil-GC, il-pazjenti bl-ET għandhom livelli fekali aktar baxxi ta' aċidi propjoniċi, butiriċi u isobutiriċi. Il-kombinazzjoni ta' aċidi propjoniċi, butiriċi u isobutiriċi tista' tiddistingwi bejn l-ET u l-HC b'AUC ta' 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), sensittività ta' 74.3% u speċifiċità ta' 72.9%, li tindika l-użu tagħhom bħala rwol potenzjali bħala bijomarkaturi dijanjostiċi għall-ET. Analiżi ulterjuri wriet li l-livelli ta' aċidu propjoniku fekali kienu korrelati b'mod negattiv mal-punteġġ Wexner u l-punteġġ SCOPA-AUT. Il-livelli ta' aċidu isobutiriku fekali kienu korrelati b'mod invers mal-punteġġi tal-FTM. Min-naħa l-oħra, tnaqqis fil-livelli ta' butirrat fl-ET kien assoċjat ma' tnaqqis fl-abbundanza ta' mikrobijota li tipproduċi SCFA, Faecalibacterium u Categorybacter. Barra minn hekk, tnaqqis fl-abbundanza ta' Catenibacter fl-ET kien assoċjat ukoll ma' tnaqqis fil-livelli ta' aċidu propjoniku u isobutiriku fekali.
Il-biċċa l-kbira tal-SCFAs prodotti fil-kolon jiġu assorbiti mill-kolonċiti primarjament permezz ta' trasportaturi monokarbossilati dipendenti fuq H+ jew dipendenti fuq is-sodju. L-aċidi grassi b'katina qasira assorbiti jintużaw bħala sors ta' enerġija għall-kolonċiti, filwaqt li dawk li mhumiex metabolizzati fil-kolonċiti jiġu ttrasportati fiċ-ċirkolazzjoni portali 18. L-SCFAs jistgħu jinfluwenzaw il-motilità intestinali, itejbu l-funzjoni tal-barriera intestinali, u jinfluwenzaw il-metaboliżmu u l-immunità tal-ospitant 19. Preċedentement instab li l-konċentrazzjonijiet fl-ippurgar ta' butirat, aċetat, u propionate kienu mnaqqsa f'pazjenti bil-PD meta mqabbla mal-HCs17, li huwa konsistenti mar-riżultati tagħna. L-istudju tagħna sab SCFA mnaqqsa f'pazjenti bl-ET, iżda ftit li xejn huwa magħruf dwar ir-rwol tal-SCFA fil-patoloġija tal-ET. Il-butirat u l-propionate jistgħu jorbtu mal-GPCRs u jinfluwenzaw is-sinjalar dipendenti fuq il-GPCR bħas-sinjalar MAPK u NF-κB20. Il-kunċett bażiku tal-assi bejn l-imsaren u l-moħħ huwa li l-SCFAs imnixxija mill-mikrobi tal-imsaren jistgħu jinfluwenzaw is-sinjalar tal-ospitant, u b'hekk jinfluwenzaw il-funzjoni tal-imsaren u tal-moħħ. Minħabba li l-butirat u l-propjonat għandhom effetti inibitorji qawwija fuq l-attività tal-istone deacetylase (HDAC)21 u l-butirat jista' jaġixxi wkoll bħala ligand għal fatturi ta' traskrizzjoni, għandhom effetti mifruxa fuq il-metaboliżmu, id-differenzjazzjoni u l-proliferazzjoni tal-ospitant, primarjament minħabba l-influwenza tagħhom fuq ir-regolazzjoni tal-ġeni22. Abbażi ta' evidenza minn SCFA u mard newrodeġenerattiv, il-butirat huwa kkunsidrat bħala kandidat terapewtiku minħabba l-abbiltà tiegħu li jikkoreġi l-attività indebolita tal-HDAC, li tista' twassal għall-mewt tan-newroni dopaminerġiċi fil-PD23,24,25. Studji fuq l-annimali wrew ukoll il-abbiltà tal-aċidu butiriku li jipprevjeni d-deġenerazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi u jtejjeb id-disturbi tal-moviment fil-mudelli tal-PD26,27. Instab li l-aċidu propjoniku jillimita r-risponsi infjammatorji u jipproteġi l-integrità tal-BBB28,29. Studji wrew li l-aċidu propjoniku jippromwovi s-sopravivenza tan-newroni dopaminerġiċi b'reazzjoni għat-tossiċità tar-rotenone fil-mudelli tal-PD30 u li l-għoti orali ta' aċidu propjoniku jsalva t-telf tan-newroni dopaminerġiċi u d-defiċits tal-mutur fil-ġrieden bil-PD31. Ftit li xejn huwa magħruf dwar il-funzjoni tal-aċidu isobutiriku. Madankollu, studju reċenti sab li l-kolonizzazzjoni tal-ġrieden b'B. ovale żiedet il-kontenut intestinali ta' SCFA (inkluż aċetat, propionat, isobutirat, u isovalerat) u l-konċentrazzjoni intestinali ta' GABA, u dan jenfasizza li ġiet stabbilita rabta bejn il-mikrobijota tal-musrana u l-konċentrazzjonijiet intestinali ta' newrotrasmettituri SCFA32. Għall-ET, bidliet patoloġiċi anormali fiċ-ċerebellum jinkludu bidliet fl-assoni u d-dendriti taċ-ċelluli ta' Purkinje, spostament u telf taċ-ċelluli ta' Purkinje, bidliet fl-assoni taċ-ċelluli basket, u anormalitajiet fil-konnessjonijiet tal-fibri axxendenti man-nuklei taċ-ċelluli ta' Purkinje, li jwassal għal tnaqqis fl-output GABAerġiku miċ-ċerebellum3,4,33. Għadu mhux ċar jekk l-SCFAs humiex assoċjati man-newrodeġenerazzjoni taċ-ċelluli ta' Purkinje u tnaqqis fil-produzzjoni ċerebellari ta' GABA. Ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu relazzjoni mill-qrib bejn l-SCFA u l-ET; madankollu, id-disinn tal-istudju trasversali ma jippermetti l-ebda konklużjoni dwar ir-relazzjoni kawżali bejn l-SCFA u l-proċess tal-marda tal-ET. Huma meħtieġa aktar studji ta' segwitu lonġitudinali, inklużi kejl serjali ta' SCFAs fekali, kif ukoll studji fuq l-annimali li jeżaminaw il-mekkaniżmi.
Huwa maħsub li l-SCFAs jistimulaw il-kontrattilità tal-muskoli lixxi tal-kolon34. Nuqqas ta' SCFA se jaggrava s-sintomi tal-istitikezza, u s-supplimentazzjoni bl-SCFA tista' ttejjeb is-sintomi tal-istitikezza PD35. Ir-riżultati tagħna jindikaw ukoll assoċjazzjoni sinifikanti bejn tnaqqis fil-kontenut ta' SCFA fl-ippurgar u żieda fl-istitikezza u disfunzjoni awtonomika f'pazjenti b'ET. Rapport ta' każ wieħed sab li t-trapjant tal-mikrobijota tejjeb kemm it-tremor essenzjali kif ukoll is-sindromu tal-musrana irritabbli fil-pazjent 7, u dan jissuġġerixxi aktar relazzjoni mill-qrib bejn il-mikrobijota tal-imsaren u l-ET. Għalhekk, nemmnu li l-SCFA/mikrobijota fl-ippurgar jistgħu jinfluwenzaw il-motilità intestinali tal-ospitant u l-funzjoni tas-sistema nervuża awtonomika.
L-istudju sab li livelli mnaqqsa ta' SCFAs fekali fl-ET kienu assoċjati ma' abbundanza mnaqqsa ta' Faecalibacterium (assoċjat mal-butirat) u Streptobacterium (assoċjat mal-propjonat, butirat, u isobutirat). Wara l-korrezzjoni tal-FDR, din ir-relazzjoni tibqa' sinifikanti. Faecalibacterium u Streptobacterium huma mikro-organiżmi li jipproduċu SCFA. Faecalibacterium huwa magħruf li huwa mikro-organiżmu li jipproduċi butirat36, filwaqt li l-prodotti ewlenin tal-fermentazzjoni ta' Catenibacter huma aċetat, butirat u aċidu lattiku37. Faecalibacterium instab f'100% kemm tal-grupp ET kif ukoll tal-grupp HC; L-abbundanza relattiva medjana tal-grupp ET kienet ta' 2.06% u dik tal-grupp HC kienet ta' 3.28% (LDA 3.870). Il-kategorija ta' batterju instabet f'21.6% (8/37) tal-grupp HC u f'kampjun wieħed biss tal-grupp ET (1/35). It-tnaqqis u n-nuqqas ta' skoperta tal-streptobatterji fl-ET jistgħu jindikaw ukoll korrelazzjoni mal-patoġeniċità tal-marda. L-abbundanza relattiva medjana tal-ispeċi Catenibacter fil-grupp HC kienet ta' 0.07% (LDA 2.129). Barra minn hekk, il-batterji tal-aċidu lattiku kienu assoċjati ma' bidliet fil-butirat fekali (P=0.016, P=0.096 wara l-aġġustament tal-FDR), u l-kandidat għall-artrite kien assoċjat ma' bidliet fl-isobutirat (P=0.016, P=0.072 wara l-aġġustament tal-FDR). Wara l-korrezzjoni tal-FDR, tibqa' biss ix-xejra ta' korrelazzjoni, li mhijiex statistikament sinifikanti. Il-lattobaċilli huma magħrufa wkoll li huma produtturi tal-SCFA (aċidu aċetiku, aċidu propjoniku, aċidu isobutiriku, aċidu butiriku) 38 u l-Candidatus Arthromitus huwa induttur speċifiku tad-differenzjazzjoni taċ-ċelluli T helper 17 (Th17), b'Th1/2 u Tregs assoċjati mal-bilanċ immuni /Th1739. Studju reċenti jissuġġerixxi li livelli elevati ta’ psewdoartrite fekali jistgħu jikkontribwixxu għal infjammazzjoni kolonika, disfunzjoni tal-barriera intestinali, u infjammazzjoni sistemika 40. Clostridium trichophyton żdied fl-ET meta mqabbel mal-PD. L-abbundanza ta’ Clostridium trichoides instabet li kienet korrelata b’mod negattiv mal-aċidu isovaleriku u l-aċidu isobutiriku. Wara l-aġġustament tal-FDR, it-tnejn baqgħu sinifikanti (P≥0.295). Clostridium pilosum huwa batterju magħruf li huwa assoċjat ma’ infjammazzjoni u jista’ jikkontribwixxi għal disfunzjoni tal-barriera intestinali 41. L-istudju preċedenti tagħna rrapporta bidliet fil-mikrobijota tal-imsaren ta’ pazjenti b’ET8. Hawnhekk nirrappurtaw ukoll bidliet fl-SCFAs fl-ET u nidentifikaw assoċjazzjoni bejn id-disbjożi tal-imsaren u bidliet fl-SCFAs. Livelli mnaqqsa ta’ SCFA huma assoċjati mill-qrib mad-disbjożi intestinali u s-severità tat-tremor fl-ET. Ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li l-assi imsaren-moħħ jista’ jkollu rwol importanti fil-patoġenesi tal-ET, iżda huma meħtieġa aktar studji f’mudelli tal-annimali.
Meta mqabbla ma' pazjenti bil-PD, pazjenti bl-ET għandhom livelli aktar baxxi ta' aċidi isovaleriku u isobutiriku fl-ippurgar tagħhom. Il-kombinazzjoni ta' aċidu isovaleriku u aċidu isobutiriku identifikat ET fil-PD b'AUC ta' 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sensittività ta' 74.3% u speċifiċità ta' 62.9%, li tissuġġerixxi r-rwol potenzjali tagħhom bħala bijomarkaturi fid-dijanjosi differenzjali tal-ET. Il-livelli ta' aċidu isovaleriku fl-ippurgar kienu korrelati b'mod invers mal-punteġġi FTM u TETRAS. Il-livelli ta' aċidu isobutiriku fl-ippurgar kienu korrelati b'mod invers mal-punteġġi FTM. It-tnaqqis fil-livelli ta' aċidu isobutiriku kien assoċjat ma' tnaqqis fl-abbundanza ta' katobatterji. Ftit li xejn huwa magħruf dwar il-funzjonijiet tal-aċidu isovaleriku u l-aċidu isobutiriku. Studju preċedenti wera li l-kolonizzazzjoni tal-ġrieden b'Bacteroides ovale żiedet il-kontenut intestinali ta' SCFA (inkluż aċetat, propionat, isobutirat, u isovalerat) u l-konċentrazzjonijiet intestinali ta' GABA, u b'hekk enfasizzat ir-rabta intestinali bejn il-mikrobijota u l-konċentrazzjonijiet intestinali ta' SCFA/newrotrasmettituri32. Interessanti, il-livelli osservati ta' aċidu isobutiriku kienu simili bejn il-gruppi PD u HC, iżda kienu differenti bejn il-gruppi ET u PD (jew HC). L-aċidu isobutiriku seta' jiddistingwi bejn ET u PD b'AUC ta' 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) u jidentifika ET u NC b'AUC ta' 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Barra minn hekk, il-livelli ta' aċidu isobutiriku jikkorrelataw mas-severità tat-tremor, u b'hekk isaħħu aktar l-assoċjazzjoni tiegħu mal-ET. Il-kwistjoni dwar jekk l-aċidu isobutiriku orali jistax inaqqas is-severità tat-tremor f'pazjenti b'ET jistħoqqilha aktar studju.
Għalhekk, il-kontenut ta' SCFA fekali huwa mnaqqas f'pazjenti b'ET u huwa assoċjat mas-severità klinika tal-ET u bidliet speċifiċi fil-mikrobijota intestinali. Il-propjonat, il-butirrat u l-isobutirrat fekali jistgħu jkunu bijomarkaturi dijanjostiċi għall-ET, filwaqt li l-isobutirrat u l-isovalerat jistgħu jkunu bijomarkaturi dijanjostiċi differenzjali għall-ET. Bidliet fl-isobutirrat fekali jistgħu jkunu aktar speċifiċi għall-ET minn bidliet f'SCFAs oħra.
L-istudju tagħna għandu diversi limitazzjonijiet. L-ewwelnett, ix-xejriet tad-dieta u l-preferenzi tal-ikel jistgħu jinfluwenzaw l-espressjoni tal-mikrobijota, huma meħtieġa kampjuni ta' studju akbar f'popolazzjonijiet differenti, u studji futuri għandhom jintroduċu stħarriġiet tad-dieta komprensivi u sistematiċi bħal kwestjonarji dwar il-frekwenza tal-ikel. It-tieni, id-disinn tal-istudju trasversali jipprekludi kwalunkwe konklużjoni dwar relazzjoni kawżali bejn l-SCFAs u l-iżvilupp tal-ET. Huma meħtieġa aktar studji ta' segwitu fit-tul b'kejl serjali tal-SCFAs fl-ippurgar. It-tielet, il-kapaċitajiet dijanjostiċi u dijanjostiċi differenzjali tal-livelli tal-SCFA fl-ippurgar għandhom jiġu vvalidati bl-użu ta' kampjuni indipendenti minn ET, HC, u PD. Għandhom jiġu ttestjati aktar kampjuni indipendenti fl-ippurgar fil-futur. Fl-aħħarnett, pazjenti bil-PD fil-koorti tagħna kellhom tul ta' żmien tal-marda sinifikament iqsar minn pazjenti bl-ET. Aħna prinċipalment qabbilna l-ET, il-PD u l-HC skont l-età, is-sess u l-BMI. Minħabba d-differenza fil-kors tal-marda bejn il-grupp ET u l-grupp PD, studjajna wkoll 33 pazjent b'PD bikri u 16-il pazjent bl-ET (tul tal-marda ≤3 snin) għal aktar paragun. Id-differenzi bejn il-gruppi fl-SCFA kienu ġeneralment konsistenti mad-dejta primarja tagħna. Barra minn hekk, ma sibna l-ebda korrelazzjoni bejn it-tul tal-marda u l-bidliet fl-SCFA. Madankollu, fil-futur, ikun aħjar li jiġu reklutati pazjenti b'PD u ET fi stadju bikri b'tul iqsar tal-marda biex titlesta l-validazzjoni f'kampjun akbar.
Il-protokoll tal-istudju ġie approvat mill-kumitat tal-etika tal-Isptar Ruijin, affiljat mal-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta' Shanghai Jiao Tong (RHEC2018-243). Inkiseb kunsens infurmat bil-miktub mingħand il-parteċipanti kollha.
Bejn Jannar 2019 u Diċembru 2022, 109 suġġett (37 ET, 37 PD, u 35 HC) mill-Klinika taċ-Ċentru tad-Disturbi tal-Moviment tal-Isptar Ruijin, affiljat mal-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta' Shanghai Jiao Tong, ġew inklużi f'dan l-istudju. Il-kriterji kienu: (1) età 25–85 sena, (2) pazjenti b'ET ġew dijanjostikati skont il-kriterji 42 tal-Grupp ta' Ħidma MDS u ​​PD ġew dijanjostikati skont il-kriterji MDS 43, (3) il-pazjenti kollha ma kinux qed jieħdu mediċini anti-PD qabel il-ġbir tal-kampjuni fis-siġġu. (4) Il-grupp ET ħa biss β-blockers jew l-ebda mediċina relatata qabel ma ġabar il-kampjuni tal-ippurgar. Intgħażlu wkoll HCs imqabbla mal-età, is-sess, u l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI). Il-kriterji ta' esklużjoni kienu: (1) veġetarjani, (2) nutrizzjoni ħażina, (3) mard kroniku tal-passaġġ gastrointestinali (inkluż mard infjammatorju tal-musrana, ulċeri gastriċi jew duwodenali), (4) mard kroniku sever (inkluż tumuri malinni), insuffiċjenza tal-qalb, insuffiċjenza renali, mard ematoloġiku) (5) Storja ta' kirurġija gastrointestinali maġġuri, (6) Konsum kroniku jew regolari ta' jogurt, (7) Użu ta' kwalunkwe probijotiku jew antibijotiku għal xahar, (8) Użu kroniku ta' kortikosterojdi, inibituri tal-pompa tal-protoni, statini, metformin, immunosoppressanti jew mediċini kontra l-kanċer u (9) indeboliment konjittiv sever li jinterferixxi mal-provi kliniċi.
Is-suġġetti kollha pprovdew informazzjoni dwar l-istorja medika, il-piż u t-tul biex jikkalkulaw il-BMI, u għaddew minn eżami newroloġiku u valutazzjoni klinika bħall-punteġġ tal-ansjetà tal-Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44, il-punteġġ tal-Hamilton Depression Rating Scale-17 (HAMD-17) 45. id-dipressjoni, is-severità tal-kostippazzjoni bl-użu tal-Wexner Constipation Scale 46 u l-Bristol Stool Scale 47 u l-prestazzjoni konjittiva bl-użu tal-Mini-Mental State Examination (MMSE) 48. L-Iskala għall-Valutazzjoni tas-Sintomi Awtonomiċi tal-Marda ta' Parkinson (SCOPA-AUT) 49 eżaminat id-disfunzjoni awtonomika f'pazjenti b'ET u PD. L-Iskala tal-Klassifikazzjoni tat-Tremor Kliniku Fan-Tolos-Marin (FTM) u l-Essenzjali tal-Klassifikazzjoni tat-Tremor (TETRAS) 50, il-Grupp ta' Studju tat-Tremor (TRG) 50 ġew eżaminati f'pazjenti b'ET; ġew eżaminati l-iskala tal-klassifikazzjoni tal-marda ta' Kinson (MDS-UPDRS) verżjoni 51 sponsorjata mill-United Parkinson's Disease Association u l-grad 52 ta' Hoehn and Yahr (HY).
Kull parteċipant intalab jiġbor kampjun tal-ippurgar filgħodu billi juża kontenitur għall-ġbir tal-ippurgar. Ittrasferixxi l-kontenituri għas-silġ u aħżenhom f'temperatura ta' -80°C qabel l-ipproċessar. L-analiżi tal-SCFA twettqet skont l-operazzjonijiet ta' rutina ta' Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Inġabru 400 mg ta' kampjuni friski tal-ippurgar minn kull suġġett u ġew analizzati bl-użu tal-SCFAs wara t-tħin u s-sonikazzjoni minn qabel. L-SCFAs magħżula fl-ippurgar ġew analizzati bl-użu tal-kromatografija tal-gass-spettrometrija tal-massa (GC-MS) u l-kromatografija likwida-MS tandem (LC-MS/MS).
Id-DNA ġie estratt minn kampjuni ta' 200 mg bl-użu tal-QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, il-Ġermanja) skont l-istruzzjonijiet tal-manifattur. Il-kompożizzjoni mikrobjali ġiet determinata billi ġie sekwenzat il-ġene 16S rRNA fuq DNA iżolat mill-ħmieġ billi ġie amplifikat ir-reġjun V3-V4. Ittestja d-DNA billi tħaddem il-kampjun fuq ġel ta' agarose ta' 1.2%. L-amplifikazzjoni tar-reazzjoni katina tal-polimerażi (PCR) tal-ġene 16S rRNA twettqet bl-użu ta' primers batteriċi universali (357 F u 806 R) u librerija ta' amplikon f'żewġ stadji mibnija fuq il-pjattaforma Novaseq.
Il-varjabbli kontinwi huma espressi bħala medja ± devjazzjoni standard, u l-varjabbli kategoriċi huma espressi bħala numri u perċentwali. Użajna t-test ta' Levene biex nittestjaw l-omoġeneità tal-varjanzi. Saru paraguni bl-użu ta' testijiet t b'żewġ dnub jew analiżi tal-varjanza (ANOVA) jekk il-varjabbli kienu mqassma normalment u testijiet Mann-Whitney U mhux parametriċi jekk is-suppożizzjonijiet ta' normalità jew omoskedastiċità ġew miksura. Użajna l-erja taħt il-kurva karatteristika operattiva tar-riċevitur (ROC) (AUC) biex nikkwantifikaw il-prestazzjoni dijanjostika tal-mudell u neżaminaw il-kapaċità tal-SCFA li jiddistingwi pazjenti b'ET minn dawk b'HC jew PD. Biex neżaminaw ir-relazzjoni bejn l-SCFA u s-severità klinika, użajna l-analiżi tal-korrelazzjoni ta' Spearman. L-analiżi statistika twettqet bl-użu tas-softwer SPSS (verżjoni 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) bil-livell ta' sinifikat (inkluż il-valur P u l-FDR-P) issettjat għal 0.05 (żewġ naħat).
Is-sekwenzi 16S ġew analizzati bl-użu ta' taħlita tas-softwer Trimmomatic (verżjoni 0.35), Flash (verżjoni 1.2.11), UPARSE (verżjoni v8.1.1756), mothur (verżjoni 1.33.3) u R (verżjoni 3.6.3). Id-dejta mhux ipproċessata tal-ġene 16S rRNA ġiet ipproċessata bl-użu ta' UPARSE biex tiġġenera unitajiet tassonomiċi operattivi (OTUs) b'identità ta' 97%. It-tassonomiji ġew speċifikati bl-użu ta' Silva 128 bħala d-database ta' referenza. Il-livell ġeneriku tad-dejta tal-abbundanza relattiva ntgħażel għal aktar analiżi. L-analiżi tad-daqs tal-effett tal-analiżi diskriminanti lineari (LDA) (LEfSE) intużat għal paraguni bejn il-gruppi (ET vs. HC, ET vs. PD) b'limitu α ta' 0.05 u limitu tad-daqs tal-effett ta' 2.0. Il-ġeneri diskriminanti identifikati mill-analiżi LEfSE ntużaw aktar għall-analiżi tal-korrelazzjoni Spearman tal-SCFA.
Għal aktar informazzjoni dwar id-disinn tal-istudju, ara l-Astratt tar-Rapport tar-Riċerka Naturali assoċjat ma' dan l-artiklu.
Id-dejta mhux ipproċessata tas-sekwenzar 16S hija maħżuna fid-database tal-BioProject taċ-Ċentru Nazzjonali għall-Informazzjoni dwar il-Bijoteknoloġija (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc=SRP438900&o. =acc_s% 3Aa. Dejta rilevanti oħra hija disponibbli għall-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli, bħal kollaborazzjonijiet xjentifiċi u skambji akkademiċi ma' proġetti ta' riċerka sħaħ. L-ebda trasferiment ta' dejta lil partijiet terzi mingħajr il-kunsens tagħna mhu permess.
Kodiċi open source biss b'kombinazzjoni ta' Trimmomatic (verżjoni 0.35), Flash (verżjoni 1.2.11), UPARSE (verżjoni v8.1.1756), mothur (verżjoni 1.33.3) u R (verżjoni 3.6.3), bl-użu tas-settings default jew it-taqsima "Metodu". Informazzjoni addizzjonali ta' kjarifika tista' tiġi pprovduta lill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.
Pradeep S u Mehanna R. Disturbi gastrointestinali f'disturbi tal-moviment iperkinetiku u atassija. Assoċjati mal-marda ta' Parkinson. konfużjoni. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED u Faust, PL Patoloġija tat-tremor essenzjali: newrodeġenerazzjoni u riorganizzazzjoni tal-konnessjonijiet newronali. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. It-tremor essenzjali huwa disturb primarju tad-disfunzjoni ta' Gaba? Iva. internazzjonalità. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ u Katara DP L-assi bejn l-imsaren u l-moħħ: żewġ modi ta' sinjalazzjoni fil-marda ta' Parkinson. Molekuli ċellulari. Newrobijoloġija. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. L-assi mikrobijota-moħħ-imsaren u mard newrodeġenerattiv. current. Nellore. Newroxjenza. Rapporti 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR u He, XX It-trapjant tal-mikrobijota fekali jtejjeb simultanjament it-tremor essenzjali u s-sindromu tal-musrana irritabbli fil-pazjenti. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Tibdiliet speċifiċi fil-mikrobijota intestinali fit-tremor essenzjali u d-differenzjazzjoni tagħhom mill-marda ta' Parkinson. NPJ Parkinson's disease. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J u Wang D. Ir-rwol kritiku tal-mikrobijota fir-regolazzjoni tal-unitajiet newronali-gliali-epiteljali. Reżistenza għall-infezzjonijiet. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Patoloġija tal-alfa-sinukleina duwodenali u l-glijożi intestinali fil-marda progressiva ta' Parkinson. moviment. konfużjoni. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Antikorpi għal alpha-synuclein 5G4 jagħrfu l-marda ta' Parkinson evidenti u l-marda ta' Parkinson prodromali fil-mukoża tal-kolon. moviment. konfużjoni. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M u Fasano A. Koinċidenza ta' rogħda essenzjali u l-marda ta' Parkinson. Assoċjata mal-marda ta' Parkinson. konfużjoni. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. Il-mikrobijota tal-imsaren timmodula d-defiċits tal-mutur u n-newroinfjammazzjoni f'mudelli tal-marda ta' Parkinson. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. L-aċidi grassi b'katina qasira u l-mikrobijota tal-imsaren ivarjaw bejn pazjenti bil-marda ta' Parkinson u kontrolli tal-istess età. Assoċjat mal-marda ta' Parkinson. konfużjoni. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E u Elinav E. Metaboliti regolati mill-mikrobijoma fl-interfaċċja immuni tal-ospitant. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).